Las grabaciones para el quinto álbum de estudio comenzaron el 2 de febrero de 2009. En una entrevista con la BBC, Bellamy comentó que el álbum mostrará distintas influencias clásicas, y que estará «muy orquestado».

En la edición de Febrero de la revista juvenil australiana jMag, publicada por la emisora de radio Triple J, se informó que Bellamy había anunciado en el foro de la banda que había compuesto la «más pesada de todas» Declaró: «Hay una nueva canción en tres partes, en la que estuve trabajando esporádicamente durante años. Puesto que un gran porcentaje de la composición es orquestal... Estuve arreglando los elementos orquestales yo mismo, lo que está llevando mucho tiempo».

El 24 de marzo de 2009, se anunció en el sitio web de la banda que se iniciaría una nueva gira en otoño en el Reino Unido, Europa y América del Norte. También se declaró que la banda sería la invitada especial en varios de los conciertos que realizará U2 en América del Norte a lo largo de Septiembre. El 1 de junio se confirmaron 30 conciertos en Europa. La gira europea comenzó el 30 de octubre en el Hartwall Arena de Finlandia y finalizará el 4 de diciembre en el Pala Olimpico de Turín, Italia. Las 95.000 entradas de la gira se vendieron en pocos minutos desde su puesta en venta el 9 de junio. También se informó sobre el nuevo escenario para los conciertos, que se especula que sea central, con la audiencia rodeándolo.

El 22 de mayo la banda anunció que el título del quinto álbum será The Resistance y más tarde, el 16 de junio, confirmaron que la fecha de lanzamiento será el 14 de septiembre de 2009. Para el 3 de julio, ya se habían dado a conocer las canciones que formarían el álbum, a través de actualizaciones continuas en el Twitter oficial de la banda.

A partir del 13 de julio Muse lanzó un micrositio anexo a su página web oficial, el cual contenía un mapa de Eurasia y pistas para encontrar el puzzle que, una vez resueltos los enigmas, la banda revelaba progresivamente trozos de un tema nuevo United States of Eurasia + Collateral Damage.

El día 3 de agosto se pudo escuchar en la BBC Radio 1, el primer single oficial del disco, Uprising.

También se anunció que se presentarían días antes de la venta de su CD, en Teigmouth, Devon, donde, hacía tiempo no habían tocado, al igual que un día antes estarían presentes en los Video Music Awards de MTV, junto con otras bandas como Green Day

El 8 de septiembre del 2009 el disco fue filtrado a Internet en su totalidad, debido a problemas en la fecha de entrega en tiendas de Melbourne y París.

El 28 de noviembre del 2009, durante el concierto que la banda ofreció en el Palacio de Deportes de la Comunidad de Madrid, en la capital de España, numerosas cámaras realizaron la grabación del evento para posteriormente editar el videoclip del segundo single del disco, The Resistance, que vio la luz el 14 de enero del 2010 en la web oficial de la MTV.